Im Rahmen der Einführung der MDR (Medical Device Regulation) veröffentlicht die Medical Device Coordination Group (MDCG) regelmäßig Empfehlungen, die in Anlehnung an die bis dato verwendeten MEDDEV-Dokumente Handlungsempfehlungen im Umgang mit der Umsetzung der Anforderungen der MDR darstellen.
Insbesondere der Bereich klinische Prüfungen für Medizinprodukte stellt im Rahmen der MDR-Verordnung hohe Anforderungen an die Sponsoren. Das aktuell erschienene Guidance-Dokument MDCG 2021-6 „Regulation (EU) 2017/745 – Questions & Answers regarding clinical investigation“ versucht, auf die drängendsten und wichtigsten Fragestellungen rund um die Planung und Durchführung klinischer Prüfungen Antworten zu liefern.
Der Nachweis der Sicherheit und in besonderem Maße der Leistungsfähigkeit eines Medizinprodukts steht im Fokus der Zielsetzung klinischer Prüfungen vor Erlangung einer CE-Zulassung. Hierbei gilt es, die in der MDR verwendeten Begrifflichkeiten klar auseinanderzuhalten, um beim Aufsetzen des Studiendesigns einer klinischen Prüfung nicht ins Schlingern zu geraten:
Leistung:
Definiert als die die Fähigkeit eines Medizinproduktes, seine vom Hersteller angegebene Zweckbestimmung zu erfüllen.
Klinische Leistung:
Bezeichnet die Fähigkeit eines Produkts, die sich aufgrund seiner technischen oder funktionalen – einschließlich diagnostischen – Merkmale aus allen mittelbaren oder unmittelbaren medizinischen Auswirkungen ergibt, seine vom Hersteller angegebene Zweckbestimmung zu erfüllen, sodass bei bestimmungsgemäßer Verwendung nach Angabe des Herstellers ein klinischer Nutzen für Patienten erreicht wird.
Klinischer Nutzen:
Bezeichnet die positiven Auswirkungen eines Produkts auf die Gesundheit einer Person, die anhand aussagekräftiger, messbarer und patientenrelevanter klinischer Ergebnisse einschließlich der Diagnoseergebnisse angegeben werden, oder eine positive Auswirkung auf das Patientenmanagement oder die öffentliche Gesundheit.
Noch wichtiger als diese Begrifflichkeiten ist die Unterscheidung bestimmter Typen klinischer Prüfungen, auch bezogen auf den Zeitpunkt der Durchführung. Im Rahmen der Generierung klinischer Daten mittels klinischer Prüfungen für hoch innovative Produkte bietet sich ein mehrstufiges Vorgehen an, dies muss auch im entsprechenden klinischen Entwicklungsplan festgehalten und beschrieben werden. Ein Verweis auf den klinischen Entwicklungsplan findet sich dann wiederum im Plan zur klinischen Bewertung, der die Basis für den Bericht zur klinischen Bewertung bildet. An dieser Stelle schließt sich also der Kreis zwischen dem Bereich klinische Prüfung und klinischer Bewertung vor CE-Zulassung.
Das mehrstufige Vorgehen kann wie folgt aussehen:
1. Start mit einer Tierstudie/Kadaverstudie/experimentellen Studie, um grundsätzliche Basisinformationen zur geplanten Anwendung des geplanten Medizinprodukts zu eruieren sowie die wissenschaftliche Fragestellung abzuklären.
2. Durchführung einer Pilotstudie; hierbei unterscheidet man typischerweise zwischen
- „First in man“-Studien,
- frühen Feasibility-Studien sowie
- traditionellen Feasibility-Studien
Bei der Durchführung einer Pilotstudie geht es in erster Linie darum, bei einer limitierten Anzahl von Testsubjekten zum einen das geplante Studiendesign für die folgende Pivot-Studie (engl.: Pivotal Study) zu überprüfen sowie die initiale klinische Sicherheit und Leistung des Medizinprodukts in einem frühen Entwicklungsstadium zu bestimmen. In diesem Zusammenhang ergeben sich bzw. können sich auch noch Modifikationen im Design des Medizinprodukts ergeben, entsprechend sind klinische Daten, die aus Pilot-Studien gewonnen werden, für die Zwecke der CE-Zulassung ungeeignet. Sie stellen aber einen wichtigen Baustein in diesem Prozess dar und haben mit Einführung der MDR weiter an Bedeutung gewonnen.
3. Durchführung der Pivot-Studie/eigentliche Zulassungsstudie: Nach Abschluss der Pilotstudie(n) und dem endgültigen Design Freeze des geplanten Medizinprodukts folgt die eigentliche Zulassungsstudie; hierbei ist die kluge Wahl der primären und sekundären Endpunkte sowie der zentralen Studienhypothese entscheidend. Die dort erhobenen klinischen Daten sind dann die Basis für die Erstellung der klinischen Bewertung und den letztendlichen Nachweis der Konformität mit den Grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen gemäß der MDR.
Die Verantwortung zur Bestimmung der zutreffenden regulatorischen Grundlage zur Durchführung einer klinischen Prüfung (Artikel 62 MDR versus Artikel 82 MDR bspw.) liegt einzig und allein beim Sponsor der klinischen Prüfung. Dies sollte man vorab bei der Planung berücksichtigen. Die MDR legt darüber hinaus in Artikel 15 fest, dass der Hersteller/Sponsor eine verantwortliche Person in der Organisation benennen muss, die sich mit diesen Fragestellungen befasst und auch den erforderlichen Nachweis der Qualifikation vorhalten kann.
Ein primär wichtiger Aspekt bei der Durchführung einer klinischen Prüfung mit einem Medizinprodukt ohne CE-Zulassung ist die Handhabung sicherheitsrelevanter Ereignisse während der Durchführung der klinischen Prüfung. Artikel 80 der MDR regelt für diese Fälle das Vorgehen. Auch hier gilt, der Sponsor ist für die Meldungen verantwortlich, er muss entsprechende Verfahrensanweisungen mit den einzuhaltenden Fristen, den verantwortlichen Personen, dem Vorgehen im Detail, vom Auftreten des unerwünschten Ereignisses bis zum Abschluss des Meldefalls, vorhalten. Weitere Informationen und Hilfestellung zu diesem Thema bietet das MDCG-Dokument 2020-10/1 „Safety reporting in clinical investigations of medical devices under the Regulation (EU) 2017/745“.
Die Vorgaben zur Durchführung klinischer Prüfungen gelten im Übrigen auch für den Bereich „Sonderanfertigungen“ gemäß der Definition in Artikel 2(3) der MDR sowie für Produkte, die ausschließlich innerhalb von in der Europäischen Union ansässigen Gesundheitseinrichtungen hergestellt und verwendet werden (Artikel 5[5]). Entsprechend kommen hier dann in der Folge auch die Artikel 62 bzw. 82 der MDR zur Anwendung.
In Verbindung mit der eigentlichen Ausführung der klinischen Prüfung können sich im Verlauf auch Fragen nach Modifikationen des ursprünglichen Studien-Settings ergeben. Man unterscheidet nach substanziellen und nichtsubstanziellen Anpassungen. Die erste Frage zu diesem Themenkomplex wird lauten: Wie erkenne ich als Sponsor, was eine substanzielle Anpassung ist? Letztlich jede Anpassung, die absehbar substanziellen Einfluss auf die Sicherheit oder Gesundheit oder die Rechte des Testsubjekts haben kann oder die Datenqualität bzw. Zuverlässigkeit der durch die klinische Prüfung erhobenen klinischen Daten beeinflussen kann. Sobald man sich über diese essenzielle Frage einig geworden ist, gibt Artikel 75 der MDR weitergehende Informationen zum Ablauf der Dokumentation der substanziellen Modifikation und des entsprechenden Genehmigungsverfahrens. Hierbei wird empfohlen, nicht mehrere Anträge parallel auf substanzielle Modifikationen einzureichen, sondern erst den Abschluss der Bearbeitung des einen Antrags abzuwarten. Änderungen am Prüfprodukt selbst stellen in der Regel immer eine substanzielle Änderung dar. Dies kann dann in manchen Fällen zu einem neuen Antrag zur klinischen Prüfung führen. Die Entscheidung in dieser Sache trifft die zuständige Genehmigungsbehörde von Fall zu Fall.
Anhang II der MDCG Guidance 2021-6 enthält eine nicht abschließende Übersicht von Modifikationen, die grundsätzlich als substanziell angesehen werden können, um das Thema besser fassen zu können.
Bezüglich zeitlicher Fristen im Umfeld von klinischen Prüfungen sind Beginn und Beendigung der eigentlichen klinischen Prüfung wichtige Aspekte, die mit gewissen Meldeverpflichtungen einhergehen. Während eine Erklärung bzw. Mitteilung zum Beginn einer Studie nicht explizit von der MDR gefordert wird (nationale Vorschriften können hier abweichende Regelungen vorsehen), regelt Artikel 77(3) der MDR, dass der Sponsor das Ende der klinischen Prüfung spätestens fünfzehn Tage nach der Beendigung anzeigt. Dies gilt für jeden einzelnen Mitgliedsstaat, in dem die klinische Prüfung durchgeführt wird. Ergeben sich unterschiedliche Zeitpunkte in den verschiedenen Mitgliedsstaaten, in denen die klinische Prüfung durchgeführt wird, muss jeweils in jedem einzelnen Mitgliedsstaat so verfahren werden. Artikel 77(2) der MDR regelt per Definition, wann eine klinische Prüfung als „beendet“ angesehen ist: „Als Ende einer klinischen Prüfung gilt der letzte Besuch des letzten Prüfungsteilnehmers, sofern nicht ein anderer Zeitpunkt im klinischen Prüfplan festgelegt ist.“
Weiterhin verpflichtet die MDR den Sponsor, spätestens nach bzw. innerhalb eines Jahres nach dem definiertem Ende der klinischen Prüfung einen Bericht zur klinischen Prüfung bereitzustellen. Auch hier gilt diese Vorgabe für jeweils jeden Mitgliedsstaat, in dem die klinische Prüfung ausgeführt wurde. Die zutreffenden Regelungen finden sich in Sektion 2.8, Kapitel I und Sektion 7, Kapitel III des Anhangs XV der MDR. Im Falle einer vorzeitig abgebrochenen klinischen Prüfung verkürzt sich die oben genannte Frist auf drei Monate.
Wie sieht solch ein Bericht aus, welche grundlegenden Anforderungen stellt die MDR an den Inhalt bzw. stellt die MDR überhaupt Anforderungen an den Inhalt? Das kann mit einem klaren „Ja“ beantwortet werden; auch die aktuelle Ausgabe der ISO 14155:2020-7 „Klinische Prüfung von Medizinprodukten an Menschen – Gute klinische Praxis“ gibt hier Anleitung in Anhang D, was idealerweise in einem Bericht zu dokumentieren ist. An dieser Stelle beschränken wir uns auf die Vorgaben der MDR: Kapitel 3, Punkt 7 des Anhangs XV der MDR benennt die Minimalanforderungen an den Inhalt, die da wären:
- Deckblatt/Einleitungsseite bzw. Einleitungsseiten mit Angabe des Titels der Prüfung, des Prüfprodukts, der einmaligen Kennnummer, der Nummer des klinischen Prüfplans und Angaben zu den koordinierenden Prüfern und den Hauptprüfern jeder Prüfstelle mit Unterschriften.
- Angaben zum Verfasser und Datum des Berichts
- Zusammenfassung der Prüfung, die den Titel und den Zweck der Prüfung, eine Beschreibung der Prüfung, des Prüfkonzepts und der angewandten Methoden, die Ergebnisse der Prüfung und die Schlussfolgerung aus der Prüfung umfasst. Datum des Abschlusses der Prüfung und insbesondere genaue Angaben zu Abbrüchen, vorübergehenden Aussetzungen oder Aussetzungen von Prüfungen.
- Beschreibung des Prüfprodukts, insbesondere seiner genau definierten Zweckbestimmung.
- Zusammenfassung des klinischen Prüfplans, der die Ziele, das Konzept, ethische Aspekte, Überwachungs- und Qualitätssicherungsmaßnahmen, Auswahlkriterien, Patientenzielgruppen, die Stichprobengröße, Behandlungspläne, die Dauer der Nachbeobachtung, begleitende Behandlungen, die Statistik einschließlich Hypothese, Berechnung der Stichprobengröße und Analysemethoden sowie eine Begründung umfasst.
- Ergebnisse der klinischen Prüfung, die – mit einer Begründung – die Demografie der Prüfungsteilnehmer, die Ergebnisanalyse in Bezug auf die ausgewählten Endpunkte, Details der Analyse besonderer Untergruppen und die Übereinstimmung mit dem klinischen Prüfplan umfassen sowie das Vorgehen bei fehlenden Daten und Patienten, die aus der klinischen Prüfung ausscheiden oder zur Nachbeobachtung nicht mehr zur Verfügung stehen, abdecken.
- Übersicht über schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, unerwünschte Wirkungen des Produkts und Produktmängel sowie über etwaige Korrekturmaßnahmen.
- Diskussion und Gesamtschlussfolgerungen, die Sicherheits- und Leistungsergebnisse, die Bewertung von Risiken und klinischem Nutzen, die Erörterung der klinischen Relevanz gemäß dem Stand des klinischen Wissens, spezielle Vorsichtsmaßnahmen für bestimmte Patientenpopulationen, Folgerungen mit Blick auf das Prüfprodukt und Grenzen der Prüfung umfassen.
Die MDR sieht grundsätzlich die Anzeigepflicht einer klinischen Prüfung über EUDAMED vor, jedoch steht das Modul für klinische Prüfungen nach wie vor nicht zur Verfügung. Wie also eine ordnungsgemäße Anmeldung der klinischen Prüfung vornehmen?
Für die Antragstellung sollten alle erforderlichen Unterlagen an die nationalen, zuständigen Behörden gesendet werden, im Falle von Deutschland also an das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM). In anderen Mitgliedsstaaten können andere Übergangsregelungen gelten, die es eventuell bei der Antragstellung zu beachten gilt. Die EU-Kommission hat eine Übersicht aller nationalen zuständigen Behörden zusammengestellt, die unter nachfolgendem Link heruntergeladen werden kann:
Abschließend noch ein Satz zum Umgang mit klinischen Prüfungen, die vor Inkrafttreten der MDR unter der MDD (93/42/EC) begonnen wurden und aktuell noch andauern: Diese können selbstverständlich fortgeführt und abgeschlossen werden. Die Fristen und Abläufe zur Meldung von schwerwiegenden Vorkommnissen müssen allerdings gemäß Artikel 80 der MDR eingehalten werden. Um die Übergangszeit für den Sponsor zu erleichtern, seinen Clinical Investigation Plan (CIP) sowie seine Prozeduren zum Umgang mit der Meldung schwerwiegender Vorkommnisse anzupassen, kann er weiterhin an seine nationale zuständige Behörde melden, bis das oben genannte EUDAMED-Modul zur Verfügung steht.
Bitte beachten Sie, dass alle Angaben und Auflistungen nicht den Anspruch der Vollständigkeit haben, ohne Gewähr sind und der reinen Information dienen.
