Clinical Performance – Der Nachweis klinischer Leistungsfähigkeit unter der IVDR
Mit dem Inkrafttreten der Verordnung (EU) 2017/746 über In-vitro-Diagnostika (IVDR) sind Hersteller verpflichtet, für ihre Produkte nicht nur die analytische, sondern – sofern zutreffend – auch die klinische Leistung nachzuweisen. Dieser Nachweis ist ein zentraler Bestandteil der technischen Dokumentation und Grundlage für den Clinical Performance Report (CPR) und die Leistungsbewertung.
Überblick und Definition der klinischen Leistung
Gemäß IVDR, Artikel 2 (39) beschreibt die Leistung eines Produkts dessen Fähigkeit, die vom Hersteller angegebene Zweckbestimmung zu erfüllen. Diese Leistung umfasst:
- Analytische Leistung (z. Sensitivität, Spezifität auf analytischer Ebene)
- Klinische Leistung, soweit zutreffend
Nähere Details zur „analytischen Leistung“ können Sie an dieser Stelle nachlesen.
Unter „klinischer Leistung“ versteht die IVDR die Eigenschaft eines Produkts, verlässliche Ergebnisse zu liefern, die in einem klaren Zusammenhang mit einem bestimmten klinischen Zustand oder einem physiologischen oder pathologischen Prozess stehen. Entscheidend ist dabei, dass dieser Zusammenhang für die vorgesehene Zielgruppe und die vorgesehenen Anwender gilt.
Nach IVDR Anhang XIII Teil A 1.2.3 muss der Hersteller die klinische Leistung eines Produkts nachweisen, außer es liegt eine stichhaltige Begründung für eine Nichtanwendung vor. Der Nachweis kann auf einer oder mehreren der folgenden Quellen basieren:
- Klinische Leistungsstudien
- Wissenschaftliche, von Fachleuten überprüfte Literatur (Peer-Review)
- Veröffentlichte Erfahrungen aus der diagnostischen Routine (z. B. Datenbanken wie BfArM, FDA MAUDE)
Auf klinische Leistungsstudien darf nur verzichtet werden, wenn stichhaltige Gründe vorliegen, stattdessen auf andere verlässliche Quellen klinischer Leistungsdaten zurückzugreifen. Es dürfen auch Daten zu äquivalenten oder ähnlichen Produkten herangezogen werden, sofern diese relevant sind.
Der Nachweis und die Dokumentation der klinischen Leistung erfolgen im sogenannten Bericht über die klinische Leistung (Clinical Performance Report, CPR).
Der strukturierte Nachweis: LSP & LSR
Ist keine klinische Leistungsstudie erforderlich oder machbar, müssen systematisch Literaturdaten herangezogen werden. Dafür werden üblicherweise folgende Dokumente erstellt:
- Literature Search Protocol (LSP)
- Literature Search Report (LSR)
Das LSP beschreibt und dokumentiert den gesamten Ablauf der Literaturrecherche: von der Festlegung der Suchbegriffe über die Suchdetails und Bewertungskriterien bis hin zum Screening von Abstracts und Volltexten sowie der abschließenden Entscheidung, welche Publikationen eingeschlossen oder ausgeschlossen werden.
Der LSR fasst die Umsetzung und Ergebnisse dieser Recherche zusammen. Er enthält unter anderem die Zielsetzung, den Suchumfang, die angewandte Methodik (z. B. PRISMA, PICO), die genutzten Datenbanken, die Auswahlkriterien, den Auswahlprozess und die endgültige Liste der relevanten Literatur.
Im CPR werden schließlich die identifizierten relevanten Artikel inhaltlich bewertet, die Ergebnisse interpretiert und in einem zusammenhängenden Bericht dargestellt. Darüber hinaus verknüpft er alle verfügbaren Quellen, bewertet sie kritisch und liefert die offizielle Begründung, warum das Produkt seine klinische Leistung gemäß IVDR nachweist.
Relevante Leistungsparameter
Die klinische Leistung eines Produkts lässt sich gemäß IVDR Anhang I 9.1(b) sowie der MDCG 2022-2 Guidance anhand verschiedener, auf das jeweilige Produkt anwendbarer Kriterien nachweisen und bewerten, unter anderem (nicht abschließend):
- Diagnostische (klinische) Sensitivität: Empfindlichkeit, Erkennungsrate positiver Fälle
- Diagnostische (klinische) Spezifität: Genauigkeit, Ausschlussrate negativer Fälle
- Positiver prädiktiver Wert (PPV): Wahrscheinlichkeit, dass ein positives Testergebnis korrekt ist
- Negativer prädiktiver Wert (NPV): Wahrscheinlichkeit, dass ein negatives Testergebnis korrekt ist
- Likelihood-Ratio: Verhältnis, wie stark ein Testergebnis die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen oder Nichtvorliegen einer Erkrankung verändert
- Odds-Ratio: Quotenverhältnis zwischen Ereigniseintritten in verschiedenen Gruppen
- Usability: Benutzerfreundlichkeit/Nutzeroberfläche
Die Kennzahlen müssen nachvollziehbar zur Zweckbestimmung passen und aus validen Quellen stammen.
Abgrenzung zur analytischen Sensitivität/Spezifität
Im Gegensatz zur analytischen Sensitivität und Spezifität, die die technische Genauigkeit eines Tests bei der Messung eines Analyten bewerten, fokussiert sich die klinische Leistung auf die tatsächliche Aussagekraft im diagnostischen Kontext: Erkennt der Test tatsächlich kranke Personen korrekt (diagnostische Sensitivität)? Schließt er gesunde Personen korrekt aus (diagnostische Spezifität)?
Die klinische Leistung beschreibt also, wie gut der Test im realen klinischen Umfeld funktioniert – unabhängig davon, wie präzise die Messung im Labor war.
Gilt die Clinical Performance für jedes IVD?
Nein – Die Notwendigkeit des Nachweises klinischer Leistung ist produktbezogen zu bewerten. Die MDCG 2022-2 „Guidance on general principles of clinical evidence for In Vitro Diagnostic medical devices (IVDs)“ legt fest, dass für bestimmte Produkte keine klinischen Leistungsdaten zu erwarten sind. Beispiele:
- Probengefäße, Mikroskopie-Objektträger oder einige allgemeine Reagenzien
- Kalibratoren und Kontrollen, die üblicherweise im Zusammenhang mit dem vollständigen Testsystem bewertet werden und nicht isoliert
In solchen Fällen – und nur bei entsprechender Begründung – ist kein Clinical Performance Report erforderlich.
Wichtig: Auch wenn für ein Produkt keine klinische Leistungsbewertung notwendig ist, müssen die übrigen Bestandteile der Leistungsbewertung (z.B. analytische Leistung, wissenschaftliche Validität) weiterhin durchgeführt werden, sofern nicht ebenfalls eine begründete Ausnahme vorliegt.
Besondere Herausforderungen: Near Patient Testing (NPT)
Bei Produkten für den Einsatz nah am Patienten (Point-of-Care), einschließlich Selbsttests, ist die Bandbreite der Anwendungssituationen zu berücksichtigen:
- Professionelle Anwendung
- Heimanwendung
- Unterschiedliche Zielgruppen
- Verschiedene klinische Indikationen
Die klinischen Leistungsdaten müssen alle realistischen Szenarien abdecken – idealerweise durch spezifisch designte Studien oder umfangreiche Literaturdaten.
Zusätzlich sollten Aspekte wie Benutzerfreundlichkeit, Robustheit unter variablen Bedingungen, korrekte Interpretation der Ergebnisse, notwendige Schulungen und Sicherheitsaspekte in die Bewertung einfließen, da sie die tatsächliche klinische Leistung im Near Patient Setting wesentlich beeinflussen können.
Die klinische Leistung eines IVD ist unter der IVDR ein zentraler Baustein zur Produktsicherheit und -leistung. Hersteller müssen differenziert bewerten:
- Wann sind klinische Leistungsdaten notwendig?
- Welche Quellen sind zulässig und belastbar?
- Wie belege ich die Eignung zur Zweckbestimmung – auch ohne klinische Studie?
Nur durch einen sorgfältig erarbeiteten Clinical Performance Report (CPR) – gestützt auf Studien, Literatur und/oder Erfahrungsdaten – lässt sich regulatorisch sauber nachweisen, dass ein Produkt seinen diagnostischen Zweck auch im klinischen Alltag erfüllt.
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Bitte beachten Sie, dass alle Angaben und Auflistungen nicht den Anspruch der Vollständigkeit haben, ohne Gewähr sind und der reinen Information dienen.
