Die Verordnung (EU) 2017/746 über in vitro-diagnostika (IVDR) stellt im Vergleich zur IVDD (Richtlinie 98/79 EG) erhöhte Anforderungen an Produkte. Im Zuge der Leistungsbewertung ist die klinische Leistung ein wichtiges Element und gerade Leistungsstudien gewinnen an Bedeutung. Anhang XIII legt fest, wie Hersteller die Leistungsbewertung planen, durchführen und dokumentieren müssen, wobei der Abschnitt 2 im Detail auf Leistungsstudien eingeht.
Was ist eine klinische Leistungsstudie?
Die Leistungsbewertung eines In Vitro Diagnostikums (IVDs) ist die Beurteilung und Analyse von Daten zur Feststellung oder Überprüfung der wissenschaftlichen Validität, der Analyseleistung und gegeben falls der klinischen Leistung eines Produkts. Ist es notwendig, die klinische Leistung zu zeigen, also die diagnostische Genauigkeit des IVDs darzulegen, kann diese anhand von Daten wie z.B. Literaturdaten, Daten aus Routinediagnostik oder früheren Leistungsstudien gezeigt werden. Sind die vorhandenen Daten unzureichend oder nicht vorhanden, wie es vor allem bei neuartigen oder komplexen IVDs der Fall sein kann, müssen Leistungsstudien durchgeführt werden. Dabei werden interne (z.B. in den Laboren des Herstellers) und externe (in Krankenhäusern, Großlaboren…) Leistungsstudien unterschieden. Beide Arten von Leistungsstudien haben Vor- und Nachteile. Während externe Leistungsstudien viel Zeit benötigen und hohe Kosten verursachen, können interne Leistungsstudien schnell und vergleichsweise kostengünstig durchgeführt werden. Eine interne Leistungsstudie steht und fällt allerdings mit der Verfügbarkeit an Proben. Biobanken und gezielte Probensammlungen können zwar oft das gewünschte Material liefern. Dieser Artikel fokussiert sich auf interne Leistungsstudien.
Regulatorische Grundlagen für eine Leistungsstudie mit einem IVD
Die Verordnung (EU) 2017/746 über in vitro-diagnostika (IVDR) beschreibt in Anhang XIII Abschnitt 2 essentielle Punkte einer klinischen Leistungsstudie. Die IVDR erwähnt auch die , die als Leitfaden bei der Durchführung von IVD-Leistungsstudien dient. Des Weiteren sind die Empfehlungen der MDCG 2022-2 „Guidance on general principles of clinical evidence for in vitro medical devices (IVDs)” hilfreich. Das Medizinprodukterecht-Durchführungsgesetz (MPDG) ergänzt zudem in Kapitel 4 die Anforderungen der IVDR durch nationale Anforderungen.
Planung einer internen Leistungsstudie
Wird eine interne Leistungsstudie geplant, sind zahlreiche Punkte zu beachten. Allem voran steht die Frage, ob das IVD überhaupt für eine interne Leistungsstudie geeignet ist.
- Selbsttest-IVDs, die von Laien verwendet werden sollen, sind in nahezu allen Fällen nicht geeignet für interne Leistungsstudien.
- IVDs, die sich für interne Leistungsstudien eignen, sind meist IVDs, die von professionellen Benutzern verwendet werden.
Ist das IVD für eine interne Leistungsstudie geeignet, muss die notwendige Anzahl an Proben ermittelt und müssen die Endpunkte bestimmt werden. Zeit- und Kostenpläne sowie weitere Dokumente müssen erarbeitet. Die Labore des Herstellers, in denen die interne Leistungsstudie durchgeführt werden soll, müssen für eine Leistungsstudie geeignet ausgestattet sein. Auch muss je nach Probenart, z.B. bei infektiösem Material, eine entsprechende Laborzulassung vorhanden sein. Des Weiteren muss ausreichend geschultes Personal vorhanden sein, das die Tests durchführt und die Studie leiten und überwachen kann.
Einige Leistungsstudien erfordern eine Genehmigung bei der zuständigen Behörde (IVDR, Artikel 66), andere sind lediglich anzeigepflichtig. Je nach IVD sind in Deutschland entweder das Paul-Ehrlich-Institut oder das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte zuständig. Anträge müssen derzeit über das Deutsche Medizinprodukte-Informations- und Datenbanksystem (DMIDS) gestellt werden, später dann über die EUDAMED. Die Einbindung der Ethikkommission ist hierbei zu beachten.
Mit der Verfügbarkeit von entsprechenden Proben steht und fällt jede interne Leistungsstudie. Die Verfügbarkeit von Proben durch Biobanken und/oder beauftragte Probensammlungen muss also sorgfältig recherchiert werden.
Proben für eine interne Leistungsstudie
Die meisten Proben, die beschafft werden können, befinden sich im gefrorenen Zustand. So muss vor Beginn der Leistungsstudie geklärt werden, ob solche Proben überhaupt verwendet werden können. Dazu führt man am besten eine Freeze-Thaw-Studie durch, während der frische Proben analysiert, eingefroren und wiederholt analysiert werden. Können gefrorene Proben verwendet werden, müssen Biobanken gefunden werden, die geeignete Proben in ausreichender Anzahl und Qualität anbieten. Es muss darauf geachtet werden, dass die Biobanken gesicherte Qualitätssysteme zur Lagerung besitzen sowie Ethikunterlagen und Dokumentation für die gelagerten Proben vorhanden sind. Können Proben von einer der Biobanken bezogen werden, muss beachtet werden, dass gerade bei Biobanken im Ausland die Transportkosten sehr hoch sein können. Des Weiteren ist je nach Probenart darauf zu achten, dass vorgeschriebene Einfuhrdokumente vorhanden sind und die Einfuhr angemeldet ist. Vor allem bei Proben, die infektiöses Material enthalten, kann so verhindert werden, dass die wertvolle Fracht beim Zoll festgehalten wird.
Neben dem Bezug von Proben durch Biobanken gibt es die Möglichkeit der Auftragssammlung durch Kliniken oder Labore. Hier ist, wenn möglich, die Sammlung von Left-over-Proben empfehlenswert, da sich hierbei der Ethik-Aufwand reduziert. Zwar muss in jedem Fall die Stellungnahme der Ethikkommission eingeholt werden und in manchen Fällen gibt es bei den sammelnden Institutionen bereits eine Stellungnahme der Ethikkommission zu allen Left-over-Proben der Institution, aber Dokumente zu Patientenaufklärung müssen oft nicht erstellt werden. Schlussendlich müssen in den Laboren des Herstellers ausreichen Lagerkapazitäten in Temperatur-kontrollierter und überwachter Umgebung vorhanden sein. Konnten ausreichend Proben in der notwendigen Qualität beschafft werden, kann die interne Leistungsstudie starten, wenn alle Dokumente erstellt wurden.
Dokumente für eine interne Leistungsstudie
Ein sehr wichtiges Element einer internen Leistungsstudie ist der Studienplan (Clinical Performance Study Plan (CPSP)), an den die IVDR genaue Anforderungen hat. Die ISO 20916:2019 „In-vitro-Diagnostika – Klinische Leistungsstudien unter Verwendung von menschlichem Untersuchungsmaterial“ ist hier ein hervorragender Leitfaden. Auch wenn für interne Leistungsstudien einige in der IVDR gelisteten Punkte nicht anwendbar sind, ist auf sorgfältige und ausführliche Formulierung zu achten. Für den Plan zur Durchführung der Messungen empfiehlt sich ein eigenständiges, eindeutig und klar formuliertes Dokument, das auch für das Training der durchführenden Labormitarbeiter verwendet werden kann. Die Erstellung von Studienlabeln für die zu untersuchenden IVDs ist sehr wichtig, um die Test-IVDs eindeutig identifizieren zu können. Außerdem ist je nach Art der verwendeten Proben ein Ethikantrag notwendig. Des Weiteren sind gut vorbereitete Datensammlungs-, Datenverarbeitungs- – und Datenauswertung-Tools sehr wichtig.
Aktivitäten während der Studie
Vor dem Start der Messungen, müssen alle durchführenden Labormitarbeiter vom Studienleiter geschult werden und dies dokumentiert werden. Danach kann es losgehen. Während der Studie muss der Studienleiter regelmäßig überprüfen, ob alle Messungen wie im Plan beschrieben durchgeführt werden, ggf. Abweichungen notieren und wenn nötig Korrekturmaßnahmen einleiten. Auch kann oft schon während des Studienverlaufs damit begonnen werden, Daten zu analysieren.
Was sind die Vorteile einer internen Leistungsstudie?
Interne Leistungsstudien haben im Vergleich zu externen Leistungsstudien den Vorteil, dass sie bei guter Vorbereitung wesentlich schneller durchzuführen sind. Außerdem kann der Studienleiter schnell eingreifen, wenn etwas nicht ganz so rund läuft, da er und die Studie sich am selben Ort befinden. Des Weiteren sind sie meist weniger kostenintensiv und benötigen eine geringere Anzahl an Dokumenten, die erstellt werden müssen.
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